恶人谷

今年二月五日刊的英国医学期刊 The Lancet 发表了一篇很有意思的试验，表明小儿多动症，即 attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) 很可能跟食物过敏有关。

这篇研究文章的作者是荷兰的心理学家和医学研究者 Lidy Pelsser, Klass Frankena, Jan Toorman等人。Abstract 可在此处读到：
http://www.thelancet.com/journals/lance ... 1/abstract

他们的试验是这样的：找100个4-8岁，诊断为ADHD的儿童，随机分成两组，每组50人，一组为控制组（waiting list, no intervention）；另一组是试验组，接受为期五个星期的"restricted elimination diet" (RED)。这个RED是啥玩意儿呢？就是严格控制食物摄取类型，核心食物只有几种非常不诱发敏感反应 (hypoallergenic) 的类型：米饭，蔬菜，肉 (turkey, lamb)，梨，水。开头两星期还允许少量辅助食品，如土豆和面食，但如果病儿在第二个星期内没有症状改善，则进一步控制食物，把辅助的面食和土豆都去掉，只剩下几种核心食物，且补充钙片。

前五星期时，父母与教师与儿童自己都知道谁是属于试验组谁是控制组 (open trial)。但是，记录判断多动症症状的医生不知道谁是试验组谁是控制组 (blinded)。

50个控制组的孩子在五星期之内ADHD症状没有明显变化。50个试验组孩子，9个不能接受或者坚持 RED 而退出试验 (drop-outs)，剩下的41个儿童里，32个有明显的症状好转，9个没有明显好转。按照 intent-to-treat 的数据分析法，有效率是64% (32/50)。

然后作者们把试验推进一步，给32个症状好转的儿童的食谱中重新加入致敏食物，即 re-challenge。在这个阶段中，致敏食物的挑战是 double-blind, crossover，试验参与者（除了提供致敏食物的试验者）都不知道何时吃的是致敏食物，何时吃的是 placebo。这个阶段为期4周，32个孩子里2个drop out，剩下的30个里面19个(63%) 多动症症状在两星期内复发。

这个试验的数据结果相当强，特别是有 re-challenge 部分，给“ADHD来源于食物过敏”这个假设提供了相当有力的支持。这个试验还证明，测量血液中对特定食物的免疫蛋白反应 (IgG level) 是没有用的，只能靠食物和症状的直接试验，看什么食物跟过敏/行为症状有直接关系。

注意：不是所有的试验儿童都表现出明显的症状改善，仍有9个儿童没有好转，9个儿童/家长无法坚持如此严格的控制食谱。所以，食疗也不是百战百胜的绝对良药。作者并未站在反对药物治疗的立场上。

在同时发表的editorial 中，University of Arizona Tuscan 的教授 Ghuman 指出，这个试验除了优点之外，还要考虑到一些实际问题。第一，食疗的长期效果目前还不清楚；第二，RED 在现实中执行起来对家长对孩子都有相当的难度。因为每个儿童的敏感食物是不同的（也就是说，甲或许对面食过敏，而乙或许对奶制品过敏），给每个病人找出“罪魁祸首”的食品需要在懂得如何运用 RED 诊断的医生/营养专家的指导之下进行，从而尽量避免过分单调的食谱，因为过分单调的食谱/营养也会威胁到儿童的发育。

这个食谱太惨了。

有意思。
有一个小疑问，吃了特殊饮食的孩子及家长会不会心理暗示，产生placebo effect？
当然，就算是心理暗示，也有点作用。

另，是The University of Arizona，Tucson.

那是不是可以认为过敏体质的孩子更容易adhd？我看着乐乐满身过敏反应后还没消的红瘢欲哭无泪地问。

乐乐去测了？
这个过敏问题真是很诡异。咱们小时候没这么厉害吧？是真的变严重了，还是认识提高了？也许兼而有之？
我有次听见一耳朵关于花生过敏，说有个说法是60-70年代开始baby oil、shampoo里有花生油的成分，然后花生过敏的效应就慢慢显现出来了。
http://www.peanutallergy.com/boards/bab ... ut-allergy

还有一点，纯技术地问JUN，在临床测试中，怎么区分相关关系和因果关系？

这个研究是不是只适用在轻微过敏的儿童。过敏严重的，平时就不可能吃引发过敏的食物.

回答一下蚕博：关于心理暗示的 placebo effect，写 editorial 的人也指出了。第一阶段的试验，5星期的 RED 期间，家长，老师，儿童，都是知道的，所以不能排除 placebo effect。不过呢，我个人觉得哈，4-8岁儿童吃得单调不太容易直接导致，非生理性的多动症症状下降的结果。而且，第二阶段中的食物 rechallenge 是在double blind 的条件下做的。

关于这个因果 vs. association 的关系，当然因果关系很难彻底精确地证明出来，特别是讲到 immunology 和 neuropsychiatry 之间的生物化学机制，坦白地讲： We don't know squat. 真的是两眼一擦黑。不过呢，在药学方面，诊断某种副作用是否由某种药物引起，一般采用类似的过程：1. 病人用了药物A，2. 病人在短时间内（药物被吸收后尚未全部排出前）出现症状B，3. 停药A，病人的症状B消失，4. 重新给病人吃/注射药物 A，也就是rechallenge。如果rechallenge导致同样的症状B再次出现，我们可以相当肯定地说A导致了B。

当然，很多事情没有这么直接了当，例如物质A带来的症状B十分微小，或者在体内造成的变化十分微小，需要长期服用积累到重大的生理变化才会显现出明显后果，或者需要配合其它条件 CDEF 等等才能显现，那么A与B之间的关联就很难直接证明，而只能靠 association 来推断和猜测。

在这个试验中，过敏食物与ADHD症状的关联也不是100%的，有一小部分儿童接受 RED 之后并未明显好转，而且三分之一的儿童在接受 rechallenge 之后 ADHD 症状没有明显的复发。但是这个数据（>60%）我觉得已经相当强大了。很可能仍有其他基因或环境或生理的混合因素。

staryngt wrote:这个研究是不是只适用在轻微过敏的儿童。过敏严重的，平时就不可能吃引发过敏的食物.

对，这些儿童的食物过敏反应显然不是急性的强烈的免疫系统反应（包括发疹子、头部或全身肿、呼吸困难等等），而是表面看不出的反应。这个试验表明，甚至连测血液中对抗各种食物的 IgG （免疫球蛋白的一种）浓度都没有用。要查出具体某个孩子对什么食物过敏，现在只能通过先撤掉所有食物，然后一种一种加回去，观察反应，才能发现 ---- 会做这个的医生大概也不多。

免疫系统非常非常复杂，有很多途径与种类。很多 autoimmune 反应是外面看不出的，例如一类糖尿病和风湿性关节炎，免疫细胞攻击自身的组织，不是一天两天的事，而是日积月累，知道器官损伤到一定程度才会发现。

为什么我被这个试验说得比较服呢？因为联想到 celiac disease。这是一种 autoimmune disease，食物中十分微量的 gluten 能引发自身免疫系统，攻击小肠道中的 villi （绒毛），让病人渐渐失去吸收营养的能力。典型的症状是营养不良加吃了面食之后腹泻肚痛。我认识一个这方面的专家医生，他说过去二三十年里面，无症状或者症状不典型的病例越来越多，很多人是因为亲属被诊断为 celiac disease 之后才偶然发现的，虽然没有腹泻肚痛，但是把小肠切片放在显微镜下一看，都是平的，villi 都没了。Celiac disease 病人中 neuropsychiatric 症状很普遍，而且，我认识四、五个患 celiac disease 的人（全是女的），直接观察到一些奇怪性格---但是未达到精神疾病的程度，一般也不影响工作生活。我也解释不好，只是觉得有某种共性。

现在我十分相信，肠胃，脑，淋巴细胞，这些都有十分紧密的联系，只是我们还啥都不知道而已。

谢谢jun的讲解。很有意思。
IgG看来也不准啊。
我不懂免疫，这种食物过敏，产生效果的“半衰期”（胡乱借用名词）不知多久。

silkworm wrote:我不懂免疫，这种食物过敏，产生效果的“半衰期”（胡乱借用名词）不知多久。

如果立刻发现了过敏作用，以后避免 exposure，应该是没问题的。只怕不知道有过敏反应，等发现的时候已经造成了持久和不可逆的后果，例如celiac disease中成年后小肠壁都秃了，如果严格执行gluten-free diet，会有一定程度的恢复但是不会彻底恢复。

另外，在发育时期的过敏反应，如果长期持续（总不能不吃饭），而导致一些脑回路或者生理结构没长好，后果也可能是长期持久的，这些问题目前都没什么确切的答案 ...

遥远地回蚕，乐乐两个多星期前不知道对啥过敏，全身起疹子，摸上去象癞蛤蟆，看上去就更吓人了。吃了类固醇的药，掉了一地的皮痂，摸上去不象癞蛤蟆了，看上去留下了很多红瘢。之前之后两个孩子都感冒，这次更严重。欢欢终于生病去不了幼儿园，我终于因为带孩子体会了夜不交睫的味道。

我本来以为过敏没啥大不了，长大点自己就好了。看了这个帖子我彻底焦虑了。尤其我只知道乐乐是过敏体质，他具体对啥过敏完全没有概念。看来断母奶后我需要给他做一次食物加法。

IgG对严重过敏的食物还是比较准的。但我记得，只能测十几种常见的容易过敏的食物。
那种食物一种一种试的法子，操作起来挺难的。而且，如果是轻微过敏，可能都发现不了。
以我自己的经验，有过敏的小孩子，也比较容易生病。总之先天不足，后天花很大力气，
还不一定能补上。

唉, 过敏这事. 要是对自身过起敏来, 食疗都没有用啊. 如果是对环境过敏, 那也没法做加法.
小美现在还不用太担心, 小时候过敏的很多, 大了还过敏的少得多.

dropby wrote:我本来以为过敏没啥大不了，长大点自己就好了。看了这个帖子我彻底焦虑了。尤其我只知道乐乐是过敏体质，他具体对啥过敏完全没有概念。看来断母奶后我需要给他做一次食物加法。

这个问题还不是这样直接的关系。Immunology 我也不是专业的，所知有限，过去的工作跟这方面有十分边缘的关系21，认识几个这方面的医生，大家将就着看，还得自己找点资料看看。

免疫系统被激发的过程相当复杂，而且机制不止一个，很多事情医学上也没有清楚的定论。一般认为，过敏反应 (allergic reactions) 是因为外界进入体内的某个分子，被巨噬细胞吃进去吐出来＂呈现＂给B型淋巴细胞后，在IgE（另一种免疫球蛋白）的中介下，被认为是危险的寄生虫入侵（因为IgE是管寄生虫免疫反应的分子），激发强烈的免疫反应。症状从流泪打喷嚏到出疹子呼吸困难，严重程度不等。这种过敏反应，不一定是对食物过敏，经常有可能是对接触的东西过敏（例如某种布料或者洗涤化学成分，空气中的花粉或猫狗的皮屑，螨虫）。这个可以通过皮肤测试，看身体对那些常见的过敏源有反应，以后尽量避免接触，即可防止过敏反应。当然啦，如果是空气中不可避免的成份，只好吃药防止。这种过敏反应相当常见，我听说过统计数据，三分之二的人口对花粉有过敏反应。对食物产生过敏也不在少数。

自身免疫病，即autoimmune disease，基本上不知道为什么某些身体会对某些特定的体内自身细胞发生反应群起而攻之，也不知道为什么某些人是脾脏中的胰岛细胞被攻击，另一些人是关节内组织被攻击，因人而异。有种理论是幼儿早期遇到某种病毒，而病毒的分子结构跟某种体内细胞的表面形状（分子级别的结构）有类似之处，而导致B型淋巴细胞生出直接对抗此类细胞的记忆，然后逐渐地加强对自身细胞的攻击。（这个过程牵扯到 antibodies 和 B lymphocytes 的变形与记忆过程，非常复杂，可以讲上三天三夜，我也不是非常清楚。）不过，目前为止对autoimmune病的成因，仍可以用＂两眼一擦黑＂来形容，机制跟外来物质有没有直接关系也不知道。

目前按照我们所知，过敏反应是对特定的物质，特定的分子产生的反应。例如，对花粉过敏未必会对花生过敏，对奶制品过敏，也多半不会得一类糖尿病。所谓＂过敏体质＂的说法，很容易产生误解。

至于ADHD跟食物过敏到底是个什么关系，现在是比黑洞还黑，根本什么都不知，也无法作出任何预测，更不能推断谁会有这种反应，谁不会有反应。现在只能说，在某些儿童中，ADHD症状的来源是隐秘的食物过敏可能性很大，但是决不能倒过来推断所有的过敏反应都会导致ADHD。

简单地说，超过60%的人都有花粉过敏症，但是患ADHD的比例只有5%-10%，说明二者没有直接的联系。所以小美不需要提早焦虑。

养了欢欢这样总是笑嘻嘻的孩子，再养乐乐这样总爱皱着眉头的孩子，整个忧虑之源啊，我叹气说。最近这几个星期，乐乐就是妈妈身上一块牛皮糖，而且是眼泪鼻涕不断档的牛皮糖。

我忧虑的不只是adhd，主要就是楼上那谁说的身体差。一样的基因，欢乐怎么这么大区别呢？另外政治不正确地说，我的确注意到乐乐focus span比欢欢这么大的时候短得多。我喜欢和他们玩一个高塔游戏。欢欢总是目不斜视地爬过来推倒。乐乐爬不了两尺注意力就转移了。

现世报啊，欢欢给什么吃什么成天高高兴兴的时候你娇嗔的假装嫌她胖。。。

小k不要这么直白嘛。

dropby也别太焦虑了，男孩和女孩发展的曲线不太一样呢。过敏还有一种皮试，可以测食物和环境因素，不过好像要一定岁数，你找个过敏方向的专科医生？

十分unhelpful地说，其实allergist专科也没有很多办法 ...

谁再说intelligent design我就跟他急：intelligent my foot. 连敌我都分不清，太差了。

人家设计的时候用的是模糊逻辑

二三十年就报废的东西，没有必要费事设计的那么好嘛。

想问一个问题，为什么第一组实验的时候不是双盲？

umingz wrote:想问一个问题，为什么第一组实验的时候不是双盲？

因为 restrictive diet 部分难度很高，需要家长配合，小朋友吃得那么简单，做不了 placebo（对照组是完全自由吃饭没有限制）。第二组的时候是交叉试验，大概做少量 placebo 食物不那么难。