药界八卦
Posted: 2016-09-20 14:32
前两天 FDA 批准了一个药 eteplirsen，治疗一种十分罕见的肌肉萎缩症叫做 Duchenne muscular dystrophy (DMD)，这药的厂家 Sarepta 的股票也因此大涨了一下。
今天看见新闻爆料，原来为了这个药，FDA 的药物审查部门 Centers for Drug Evaluation and Research (CDER) 内部闹翻了天。一篇比较详细的报道在此可见：
https://www.statnews.com/pharmalot/2016 ... -decision/
冲突的中心在于，审查这个药的 reviewers 认为临床证据不足，药厂没有提出令人信服的数据表明 eteplirsen 对于治疗有真正效果，所以不应该批准。但是这个药还是被批准了。为什么呢？因为 CDER 的头头 Janet Woodcock 插手审查过程，否决 reviewers 的判断，一手推动这个决定。
虽然作为中国人，大领导拍板定夺的现象实属正常，但这件事在 FDA 的审查流程里其实甚为罕见。Woodcock 做的是行政工作，平时极少参与具体的药物审查。审查的工作一般由 CDER 下属的 review divisions 来做，一般很少受到政治干扰，以维持一种客观与科学的名气。要知道，每一个药的批准与否，常常事关上亿刀的钱，投资是否打水漂，新药是否能热卖，都在这些普通审查员手中。审查员以 MD 为主，但也有少量的 PhD。他们翻看药厂提供的海量数据，根据法规，做出判断，某药是否可以上市。他们在 FDA 里面的地位未必高，但是权力却相当大。当然，审查员的判断要跟顶头上司们协调，但这些中层管理们形成一层 buffer，把 Woodcock 级别的政治和审查员之间隔离开来，减少政治影响。
在 eteplirsen 这件事上，中层管理站在审查员一边，更加显得 Woodcock 独断专行。Office of New Drugs 1 的头头 Ellis Unger 写了一份正式 memo ，反对批准此药，并且陈述 Janet Woodcock 越权影响审药的决定。这种正式的上下级对掐在 FDA 这个机构里是颇为罕见的。
几年前我跟 Ellis Unger 有过一面之交。他是个大块头，五十多六十来岁，花白络腮胡，在一群言语乏味面目可憎的官僚之中显得魅力惊人。他能注意到各层人士，交流态度十分尊重每个人，特别善于恰到好处地夸你，真是让人如沐春风啊。而且他在解释和讨论之中，说话特别有理有据，既带权威又无架子，让人不由自主地就服了。虽说这种技术与管理能力都强的人并不是大熊猫，但在不需要拉选票的政府机构里当官的实在是绝无啊仅有。
Janet Woodcock 在内部长期被员工诟病，局里的基层技术人员认为她把政治凌驾于科学之上。在外界，消费者权益的 advocates 也很讨厌她，认为她太偏袒药厂，把关不力。那么，批准这个药的政治压力主要来自哪里呢？病人及家属。
DMD 是一个挺惨的遗传病，传递方式类似血友病，是 X 染色体上带的隐形基因，所以都是男孩子。从十岁之前就开始肌肉萎缩，很多病人在二十岁之前就死了，病情较轻的可以活到三四十岁，娶妻生子，继续通过女儿传递致病基因。虽然得病人数不多，但是他们声音很响。而且，发病的都是儿童青少年，家长求药心切，比自己性命还要紧哪。之前已经有过两个治疗 DMD 的药没有通过 FDA 的审查标准，令大家失望之极，再不通过可就众怒难犯了。
或许你会问，难道他们情愿给孩子吃一个没有真正疗效的安慰剂吗？
但是，从病人和家长的角度来看，虽然药厂提供给 FDA 的数据表明，疗效不显著，很有可能是随机现象，即使真有点效果也盖不过安全隐患，但是谁知道呢？我的孩子没试过这个药啊，对别人没效，万一对我孩子有效呢？反正没有其他药，死马当作活马医都愿意。
这不是广泛而正常的思路吗？是人都会这么想，双盲随机临床试验方法加上统计学分析这一套，其实跟人的直觉不搭界。即使是统计学分析也是机率计算，但概率不是一个容易理解的概念，连一般医生也搞不清楚，更别说跟病人解释清楚了。尤其是在“我的命”和“我孩子的命”这样的语境下，说概率有用吗？
但是 FDA 审查员反问：你们建立了我这样的机构部就是为了让我们这些专家医生把关吗？确实人的思路有天然的误区，所以才有科学家/医学研究者这帮人帮你搞清楚这些你自己搞不清楚的事情啊。如果你不要别人帮你搞清楚，你自己最清楚，那还要审查新药的把关的干啥？干脆搞纯粹的 libertarian 自由主义好了，新药老药都扔到市场上，吃死了人的药大家就别吃了，病好了或者人没死就继续吃，靠市场力量自然淘汰喽。但是你们又不干，出点什么事儿，吃药死人了，大众还不是跑来要放火烧了我们？
但是病人方又辩：生病的又不是你的孩子，你又不用眼睁睁地看着青少年萎缩而死，你当然不在乎。谁叫你把“有效”的标准定得那么高呢？我们愿意承担无效的风险啊，愿赌服输，治不好也认命了。
在四月的对大众公开 Advisory Committee meeting 上，病人与家长就对 FDA 软硬兼施。但是由 FDA 之外的医学专家 (advisory committee) 讨论了临床研究数据，进行投票，赞成和反对的票数打个平手（七票反对批准，六票支持）。这个外界 advisor 的机制，实际上也是 FDA 抵挡政治压力的一道闸门，对于全新的药物审批，会请来十二个医学界专家，加一个非医学代表（consumer advocate），开会讨论 FDA 和药厂的立场，一天的会议对大众公开，会议记录也在网上公开，以示透明。如果委员会多数支持或反对某个新药的批准，FDA 的屁股便可以略微保住不被踢得太狠。但是，这一次就没那么好事儿，委员会僵持不下。四月底时，eteplirsen 的命运仍然对半开。
到了七月，就发生上面提到的 Ellis Unger 正式提交反对 Janet Woodcock 决策的 memo。九月中旬传出消息，主审 eteplirsen 的审查小组组长 Ron Farkas 辞职了，此药批准有望，于是 Sarepta 的股票暴涨。至于 Farkas 为何辞职 ... 此处脑补两千字。下文有报道：
https://www.statnews.com/pharmalot/2016 ... -duchenne/
经过 FDA 内部的协调程序，FDA 最高领导 commissioner Robert Califf 最后裁决尊重 Woodcock 的决定，因为她没有直接违反法律规则，按照级别她说了算。
如孙同学提起，自从艾滋病特效药从 patient advocates 的土壤里开花之后，群众的力量越来越大，乃至于今日连 DMD 这样的罕见病都造出这么大声势，让 FDA 招架不住了。病人与家属积极参与新药的研究和审批，理论上来说是件好事，时刻提醒象牙塔里的官僚们别太把自己当根葱。但同时也让形势更复杂，因为医学既不是黑白分明的纯科学，也不是少数服从多数的民主制度。近些年来，patient advocacy 和制药工业界之间的关系越来越近，界限则越来越模糊。
例如 DMD 的这个药，病人家属集中起来凑钱，拉赞助，给开发此药的小药厂 Sarepta 提供了不少资金，这药如果没被批准，病人家属凑的钱就会打水漂，血本无归。作为上市股票，Sarepta 的股票价格与投资分红都挂在 FDA 的决定之上，很多人因为 Janet Woodcock 一人说了算就发财或赔本。此药该不该批，牵涉到各方面可观的经济利益，并不仅是医学或伦理上的问题那么简单，如果政治可以控制新药的批准决策，那么这个机制也就很容易被腐败侵蚀了。
而且， patient advocacy 这么管用，这么招同情和舆论支持，药厂难免觉得不利用一下也太可惜了。跨国大药厂经济压力小，还需要保存颜面名声，这方面做得比较 subtle，最多找一些病人代表，在公开场合和 advisory committee meetings 上面发发言，表达一下对新药的支持，差不多就行了。有些药厂没那么多忌讳，底线的水平也是高度不等。例如，去年炒得挺热闹的增强女性性欲的药 Addyi (flibanserin) 就是被 FDA 屡审不过，药厂 Sprout Pharmaceuticals 出钱找了些 advocates，以群众的名义向 FDA 施加压力，还指责 FDA 歧视女性，换成 Viagra 早就批了，不批 Addyi 就是不平等待遇。FDA 顶不住压力只好批了。
自从 eteplirsen 被批准之后，Sarepta 股票大涨，最近宣布将此药定价为一年三十万每个病人，虽然对于 Medicare 会提供 discount, 很穷的病人也有其他减免机制。（说起美国医疗系统里药物的定价复杂性，几个公共卫生 PhD 可以写大把论文。）几家欢喜几家愁，我们谁都逃不了买单一份。
今天看见新闻爆料，原来为了这个药，FDA 的药物审查部门 Centers for Drug Evaluation and Research (CDER) 内部闹翻了天。一篇比较详细的报道在此可见：
https://www.statnews.com/pharmalot/2016 ... -decision/
冲突的中心在于，审查这个药的 reviewers 认为临床证据不足，药厂没有提出令人信服的数据表明 eteplirsen 对于治疗有真正效果，所以不应该批准。但是这个药还是被批准了。为什么呢？因为 CDER 的头头 Janet Woodcock 插手审查过程，否决 reviewers 的判断，一手推动这个决定。
虽然作为中国人，大领导拍板定夺的现象实属正常，但这件事在 FDA 的审查流程里其实甚为罕见。Woodcock 做的是行政工作，平时极少参与具体的药物审查。审查的工作一般由 CDER 下属的 review divisions 来做，一般很少受到政治干扰，以维持一种客观与科学的名气。要知道，每一个药的批准与否，常常事关上亿刀的钱，投资是否打水漂，新药是否能热卖，都在这些普通审查员手中。审查员以 MD 为主，但也有少量的 PhD。他们翻看药厂提供的海量数据，根据法规，做出判断，某药是否可以上市。他们在 FDA 里面的地位未必高，但是权力却相当大。当然，审查员的判断要跟顶头上司们协调，但这些中层管理们形成一层 buffer，把 Woodcock 级别的政治和审查员之间隔离开来，减少政治影响。
在 eteplirsen 这件事上，中层管理站在审查员一边，更加显得 Woodcock 独断专行。Office of New Drugs 1 的头头 Ellis Unger 写了一份正式 memo ，反对批准此药，并且陈述 Janet Woodcock 越权影响审药的决定。这种正式的上下级对掐在 FDA 这个机构里是颇为罕见的。
Unger 的意思是，Sarepta 的数据不足以证明这个药有效，审查员们认为这药就是安慰剂，批准它罔顾科学证据。不仅对于 DMD 患者和家长们没有带来实质性好处，而且给社会造成经济损失。更让人忧虑的是，如果现在让政治压力压倒了科学，以后其他药怎么办？药厂本来就成天追着 FDA 问，那谁谁的药都批了，我们的药证据还更强一些你怎么不批？你搞特殊照顾吗？FDA 内部最怕的事情之一就是给制药行业留下不公平的把柄，所以如果给一个药降低了评审标准，以后的评审也很难做。“By allowing the marketing of an ineffective drug, essentially a scientifically elegant placebo, thousands of patients and their families would be given false hope in exchange for hardship and risk,” [Unger] wrote in a July 18 dispute report. “I argue that this would be unethical and counterproductive. There could also be significant and unjustified financial costs — if not to patients, to society.”
He added that approval “would send the signal that political pressure and even intimidation — not science — guide FDA decisions… A standard this low would undercut FDA’s ability to ensure that drugs that are approved are effective; it would call into question much of what we do. Lowering the bar to this level would be tantamount to rolling back the 1962 Kefauver-Harris Drug Amendments to the Federal Food, Drug and Cosmetic (FD&C) Act, which have served Americans well for some 54 years.”
几年前我跟 Ellis Unger 有过一面之交。他是个大块头，五十多六十来岁，花白络腮胡，在一群言语乏味面目可憎的官僚之中显得魅力惊人。他能注意到各层人士，交流态度十分尊重每个人，特别善于恰到好处地夸你，真是让人如沐春风啊。而且他在解释和讨论之中，说话特别有理有据，既带权威又无架子，让人不由自主地就服了。虽说这种技术与管理能力都强的人并不是大熊猫，但在不需要拉选票的政府机构里当官的实在是绝无啊仅有。
Janet Woodcock 在内部长期被员工诟病，局里的基层技术人员认为她把政治凌驾于科学之上。在外界，消费者权益的 advocates 也很讨厌她，认为她太偏袒药厂，把关不力。那么，批准这个药的政治压力主要来自哪里呢？病人及家属。
DMD 是一个挺惨的遗传病，传递方式类似血友病，是 X 染色体上带的隐形基因，所以都是男孩子。从十岁之前就开始肌肉萎缩，很多病人在二十岁之前就死了，病情较轻的可以活到三四十岁，娶妻生子，继续通过女儿传递致病基因。虽然得病人数不多，但是他们声音很响。而且，发病的都是儿童青少年，家长求药心切，比自己性命还要紧哪。之前已经有过两个治疗 DMD 的药没有通过 FDA 的审查标准，令大家失望之极，再不通过可就众怒难犯了。
或许你会问，难道他们情愿给孩子吃一个没有真正疗效的安慰剂吗？
但是，从病人和家长的角度来看，虽然药厂提供给 FDA 的数据表明，疗效不显著，很有可能是随机现象，即使真有点效果也盖不过安全隐患，但是谁知道呢？我的孩子没试过这个药啊，对别人没效，万一对我孩子有效呢？反正没有其他药，死马当作活马医都愿意。
这不是广泛而正常的思路吗？是人都会这么想，双盲随机临床试验方法加上统计学分析这一套，其实跟人的直觉不搭界。即使是统计学分析也是机率计算，但概率不是一个容易理解的概念，连一般医生也搞不清楚，更别说跟病人解释清楚了。尤其是在“我的命”和“我孩子的命”这样的语境下，说概率有用吗？
但是 FDA 审查员反问：你们建立了我这样的机构部就是为了让我们这些专家医生把关吗？确实人的思路有天然的误区，所以才有科学家/医学研究者这帮人帮你搞清楚这些你自己搞不清楚的事情啊。如果你不要别人帮你搞清楚，你自己最清楚，那还要审查新药的把关的干啥？干脆搞纯粹的 libertarian 自由主义好了，新药老药都扔到市场上，吃死了人的药大家就别吃了，病好了或者人没死就继续吃，靠市场力量自然淘汰喽。但是你们又不干，出点什么事儿，吃药死人了，大众还不是跑来要放火烧了我们？
但是病人方又辩：生病的又不是你的孩子，你又不用眼睁睁地看着青少年萎缩而死，你当然不在乎。谁叫你把“有效”的标准定得那么高呢？我们愿意承担无效的风险啊，愿赌服输，治不好也认命了。
在四月的对大众公开 Advisory Committee meeting 上，病人与家长就对 FDA 软硬兼施。但是由 FDA 之外的医学专家 (advisory committee) 讨论了临床研究数据，进行投票，赞成和反对的票数打个平手（七票反对批准，六票支持）。这个外界 advisor 的机制，实际上也是 FDA 抵挡政治压力的一道闸门，对于全新的药物审批，会请来十二个医学界专家，加一个非医学代表（consumer advocate），开会讨论 FDA 和药厂的立场，一天的会议对大众公开，会议记录也在网上公开，以示透明。如果委员会多数支持或反对某个新药的批准，FDA 的屁股便可以略微保住不被踢得太狠。但是，这一次就没那么好事儿，委员会僵持不下。四月底时，eteplirsen 的命运仍然对半开。
到了七月，就发生上面提到的 Ellis Unger 正式提交反对 Janet Woodcock 决策的 memo。九月中旬传出消息，主审 eteplirsen 的审查小组组长 Ron Farkas 辞职了，此药批准有望，于是 Sarepta 的股票暴涨。至于 Farkas 为何辞职 ... 此处脑补两千字。下文有报道：
https://www.statnews.com/pharmalot/2016 ... -duchenne/
经过 FDA 内部的协调程序，FDA 最高领导 commissioner Robert Califf 最后裁决尊重 Woodcock 的决定，因为她没有直接违反法律规则，按照级别她说了算。
如孙同学提起，自从艾滋病特效药从 patient advocates 的土壤里开花之后，群众的力量越来越大，乃至于今日连 DMD 这样的罕见病都造出这么大声势，让 FDA 招架不住了。病人与家属积极参与新药的研究和审批，理论上来说是件好事，时刻提醒象牙塔里的官僚们别太把自己当根葱。但同时也让形势更复杂，因为医学既不是黑白分明的纯科学，也不是少数服从多数的民主制度。近些年来，patient advocacy 和制药工业界之间的关系越来越近，界限则越来越模糊。
例如 DMD 的这个药，病人家属集中起来凑钱，拉赞助，给开发此药的小药厂 Sarepta 提供了不少资金，这药如果没被批准，病人家属凑的钱就会打水漂，血本无归。作为上市股票，Sarepta 的股票价格与投资分红都挂在 FDA 的决定之上，很多人因为 Janet Woodcock 一人说了算就发财或赔本。此药该不该批，牵涉到各方面可观的经济利益，并不仅是医学或伦理上的问题那么简单，如果政治可以控制新药的批准决策，那么这个机制也就很容易被腐败侵蚀了。
而且， patient advocacy 这么管用，这么招同情和舆论支持，药厂难免觉得不利用一下也太可惜了。跨国大药厂经济压力小，还需要保存颜面名声，这方面做得比较 subtle，最多找一些病人代表，在公开场合和 advisory committee meetings 上面发发言，表达一下对新药的支持，差不多就行了。有些药厂没那么多忌讳，底线的水平也是高度不等。例如，去年炒得挺热闹的增强女性性欲的药 Addyi (flibanserin) 就是被 FDA 屡审不过，药厂 Sprout Pharmaceuticals 出钱找了些 advocates，以群众的名义向 FDA 施加压力，还指责 FDA 歧视女性，换成 Viagra 早就批了，不批 Addyi 就是不平等待遇。FDA 顶不住压力只好批了。
自从 eteplirsen 被批准之后，Sarepta 股票大涨，最近宣布将此药定价为一年三十万每个病人，虽然对于 Medicare 会提供 discount, 很穷的病人也有其他减免机制。（说起美国医疗系统里药物的定价复杂性，几个公共卫生 PhD 可以写大把论文。）几家欢喜几家愁，我们谁都逃不了买单一份。
