今天看见新闻爆料，原来为了这个药，FDA 的药物审查部门 Centers for Drug Evaluation and Research (CDER) 内部闹翻了天。一篇比较详细的报道在此可见：
https://www.statnews.com/pharmalot/2016 ... -decision/
冲突的中心在于，审查这个药的 reviewers 认为临床证据不足，药厂没有提出令人信服的数据表明 eteplirsen 对于治疗有真正效果，所以不应该批准。但是这个药还是被批准了。为什么呢？因为 CDER 的头头 Janet Woodcock 插手审查过程，否决 reviewers 的判断，一手推动这个决定。
虽然作为中国人，大领导拍板定夺的现象实属正常，但这件事在 FDA 的审查流程里其实甚为罕见。Woodcock 做的是行政工作，平时极少参与具体的药物审查。审查的工作一般由 CDER 下属的 review divisions 来做，一般很少受到政治干扰，以维持一种客观与科学的名气。要知道，每一个药的批准与否，常常事关上亿刀的钱，投资是否打水漂，新药是否能热卖，都在这些普通审查员手中。审查员以 MD 为主，但也有少量的 PhD。他们翻看药厂提供的海量数据，根据法规，做出判断，某药是否可以上市。他们在 FDA 里面的地位未必高，但是权力却相当大。当然，审查员的判断要跟顶头上司们协调，但这些中层管理们形成一层 buffer，把 Woodcock 级别的政治和审查员之间隔离开来，减少政治影响。
在 eteplirsen 这件事上，中层管理站在审查员一边，更加显得 Woodcock 独断专行。Office of New Drugs 1 的头头 Ellis Unger 写了一份正式 memo ，反对批准此药，并且陈述 Janet Woodcock 越权影响审药的决定。这种正式的上下级对掐在 FDA 这个机构里是颇为罕见的。
Unger 的意思是，Sarepta 的数据不足以证明这个药有效，审查员们认为这药就是安慰剂，批准它罔顾科学证据。不仅对于 DMD 患者和家长们没有带来实质性好处，而且给社会造成经济损失。更让人忧虑的是，如果现在让政治压力压倒了科学，以后其他药怎么办？药厂本来就成天追着 FDA 问，那谁谁的药都批了，我们的药证据还更强一些你怎么不批？你搞特殊照顾吗？FDA 内部最怕的事情之一就是给制药行业留下不公平的把柄，所以如果给一个药降低了评审标准，以后的评审也很难做。“By allowing the marketing of an ineffective drug, essentially a scientifically elegant placebo, thousands of patients and their families would be given false hope in exchange for hardship and risk,” [Unger] wrote in a July 18 dispute report. “I argue that this would be unethical and counterproductive. There could also be significant and unjustified financial costs — if not to patients, to society.”
He added that approval “would send the signal that political pressure and even intimidation — not science — guide FDA decisions… A standard this low would undercut FDA’s ability to ensure that drugs that are approved are effective; it would call into question much of what we do. Lowering the bar to this level would be tantamount to rolling back the 1962 Kefauver-Harris Drug Amendments to the Federal Food, Drug and Cosmetic (FD&C) Act, which have served Americans well for some 54 years.”
几年前我跟 Ellis Unger 有过一面之交。他是个大块头，五十多六十来岁，花白络腮胡，在一群言语乏味面目可憎的官僚之中显得魅力惊人。他能注意到各层人士，交流态度十分尊重每个人，特别善于恰到好处地夸你，真是让人如沐春风啊。而且他在解释和讨论之中，说话特别有理有据，既带权威又无架子，让人不由自主地就服了。虽说这种技术与管理能力都强的人并不是大熊猫，但在不需要拉选票的政府机构里当官的实在是绝无啊仅有。
Janet Woodcock 在内部长期被员工诟病，局里的基层技术人员认为她把政治凌驾于科学之上。在外界，消费者权益的 advocates 也很讨厌她，认为她太偏袒药厂，把关不力。那么，批准这个药的政治压力主要来自哪里呢？病人及家属。
DMD 是一个挺惨的遗传病，传递方式类似血友病，是 X 染色体上带的隐形基因，所以都是男孩子。从十岁之前就开始肌肉萎缩，很多病人在二十岁之前就死了，病情较轻的可以活到三四十岁，娶妻生子，继续通过女儿传递致病基因。虽然得病人数不多，但是他们声音很响。而且，发病的都是儿童青少年，家长求药心切，比自己性命还要紧哪。之前已经有过两个治疗 DMD 的药没有通过 FDA 的审查标准，令大家失望之极，再不通过可就众怒难犯了。
或许你会问，难道他们情愿给孩子吃一个没有真正疗效的安慰剂吗？
但是，从病人和家长的角度来看，虽然药厂提供给 FDA 的数据表明，疗效不显著，很有可能是随机现象，即使真有点效果也盖不过安全隐患，但是谁知道呢？我的孩子没试过这个药啊，对别人没效，万一对我孩子有效呢？反正没有其他药，死马当作活马医都愿意。
这不是广泛而正常的思路吗？是人都会这么想，双盲随机临床试验方法加上统计学分析这一套，其实跟人的直觉不搭界。即使是统计学分析也是机率计算，但概率不是一个容易理解的概念，连一般医生也搞不清楚，更别说跟病人解释清楚了。尤其是在“我的命”和“我孩子的命”这样的语境下，说概率有用吗？
但是 FDA 审查员反问：你们建立了我这样的机构部就是为了让我们这些专家医生把关吗？确实人的思路有天然的误区，所以才有科学家/医学研究者这帮人帮你搞清楚这些你自己搞不清楚的事情啊。如果你不要别人帮你搞清楚，你自己最清楚，那还要审查新药的把关的干啥？干脆搞纯粹的 libertarian 自由主义好了，新药老药都扔到市场上，吃死了人的药大家就别吃了，病好了或者人没死就继续吃，靠市场力量自然淘汰喽。但是你们又不干，出点什么事儿，吃药死人了，大众还不是跑来要放火烧了我们？
但是病人方又辩：生病的又不是你的孩子，你又不用眼睁睁地看着青少年萎缩而死，你当然不在乎。谁叫你把“有效”的标准定得那么高呢？我们愿意承担无效的风险啊，愿赌服输，治不好也认命了。
在四月的对大众公开 Advisory Committee meeting 上，病人与家长就对 FDA 软硬兼施。但是由 FDA 之外的医学专家 (advisory committee) 讨论了临床研究数据，进行投票，赞成和反对的票数打个平手（七票反对批准，六票支持）。这个外界 advisor 的机制，实际上也是 FDA 抵挡政治压力的一道闸门，对于全新的药物审批，会请来十二个医学界专家，加一个非医学代表（consumer advocate），开会讨论 FDA 和药厂的立场，一天的会议对大众公开，会议记录也在网上公开，以示透明。如果委员会多数支持或反对某个新药的批准，FDA 的屁股便可以略微保住不被踢得太狠。但是，这一次就没那么好事儿，委员会僵持不下。四月底时，eteplirsen 的命运仍然对半开。
到了七月，就发生上面提到的 Ellis Unger 正式提交反对 Janet Woodcock 决策的 memo。九月中旬传出消息，主审 eteplirsen 的审查小组组长 Ron Farkas 辞职了，此药批准有望，于是 Sarepta 的股票暴涨。至于 Farkas 为何辞职 ... 此处脑补两千字。下文有报道：
https://www.statnews.com/pharmalot/2016 ... -duchenne/
经过 FDA 内部的协调程序，FDA 最高领导 commissioner Robert Califf 最后裁决尊重 Woodcock 的决定，因为她没有直接违反法律规则，按照级别她说了算。
如孙同学提起，自从艾滋病特效药从 patient advocates 的土壤里开花之后，群众的力量越来越大，乃至于今日连 DMD 这样的罕见病都造出这么大声势，让 FDA 招架不住了。病人与家属积极参与新药的研究和审批，理论上来说是件好事，时刻提醒象牙塔里的官僚们别太把自己当根葱。但同时也让形势更复杂，因为医学既不是黑白分明的纯科学，也不是少数服从多数的民主制度。近些年来，patient advocacy 和制药工业界之间的关系越来越近，界限则越来越模糊。
例如 DMD 的这个药，病人家属集中起来凑钱，拉赞助，给开发此药的小药厂 Sarepta 提供了不少资金，这药如果没被批准，病人家属凑的钱就会打水漂，血本无归。作为上市股票，Sarepta 的股票价格与投资分红都挂在 FDA 的决定之上，很多人因为 Janet Woodcock 一人说了算就发财或赔本。此药该不该批，牵涉到各方面可观的经济利益，并不仅是医学或伦理上的问题那么简单，如果政治可以控制新药的批准决策，那么这个机制也就很容易被腐败侵蚀了。
而且， patient advocacy 这么管用，这么招同情和舆论支持，药厂难免觉得不利用一下也太可惜了。跨国大药厂经济压力小，还需要保存颜面名声，这方面做得比较 subtle，最多找一些病人代表，在公开场合和 advisory committee meetings 上面发发言，表达一下对新药的支持，差不多就行了。有些药厂没那么多忌讳，底线的水平也是高度不等。例如，去年炒得挺热闹的增强女性性欲的药 Addyi (flibanserin) 就是被 FDA 屡审不过，药厂 Sprout Pharmaceuticals 出钱找了些 advocates，以群众的名义向 FDA 施加压力，还指责 FDA 歧视女性，换成 Viagra 早就批了，不批 Addyi 就是不平等待遇。FDA 顶不住压力只好批了。
自从 eteplirsen 被批准之后，Sarepta 股票大涨，最近宣布将此药定价为一年三十万每个病人，虽然对于 Medicare 会提供 discount, 很穷的病人也有其他减免机制。（说起美国医疗系统里药物的定价复杂性，几个公共卫生 PhD 可以写大把论文。）几家欢喜几家愁，我们谁都逃不了买单一份。
